國(guó)內(nèi)藥訊

　　一、關(guān)于公開征求《抗腫瘤藥首次人體試驗(yàn)擴(kuò)展隊(duì)列研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》意見的通知

2021-08-03? ??發(fā)布單位：CDE?

　　本指導(dǎo)原則旨在指出抗腫瘤藥 FIH 擴(kuò)展隊(duì)列研究需考慮進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)控制，同時(shí)為此類研究的設(shè)計(jì)和實(shí)施提供總體建議等。

　　二、關(guān)于公開征求《化學(xué)仿制藥參比制劑目錄（第四十七批）》（征求意見稿）意見的通知

2021-08-03? ??發(fā)布單位：CDE

　　據(jù)通知文件梳理發(fā)現(xiàn)，本次共有15個(gè)參比制劑新增，30個(gè)仿制藥參比制劑已發(fā)布，29個(gè)仿制藥參比制劑未通過審核。

　　三、國(guó)家醫(yī)保局辦公室 民政部辦公廳關(guān)于印發(fā)《長(zhǎng)期護(hù)理失能等級(jí)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（試行）》的通知? 醫(yī)保辦發(fā)〔2021〕37號(hào)

2021-08-04? ??發(fā)布單位：國(guó)家醫(yī)療保障局

　　標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)施范圍，術(shù)語(yǔ)、等級(jí)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)等。

　　四、人力資源社會(huì)保障部 國(guó)家衛(wèi)生健康委 國(guó)家中醫(yī)藥局關(guān)于深化衛(wèi)生專業(yè)技術(shù)人員職稱制度改革的指導(dǎo)意見? 人社部發(fā)[2021]51號(hào)

2021-08-04? ? 發(fā)布單位：人力資源社會(huì)保障部 國(guó)家衛(wèi)生健康委 國(guó)家中醫(yī)藥局

　　主要內(nèi)容：1、健全評(píng)價(jià)體系2、完善評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 3、創(chuàng)新評(píng)價(jià)機(jī)制4、促進(jìn)評(píng)價(jià)與使用相結(jié)合 5、鼓勵(lì)人才向艱苦邊遠(yuǎn)地區(qū)和基層一線流動(dòng)6、改進(jìn)職稱管理服務(wù)方式

　　五、國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《急性非靜脈曲張性上消化道出血治療藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的通告（2021年第33號(hào)）

2021-08-05? ??發(fā)布單位：CDE

　　指導(dǎo)原則包含適用范圍、概述、總體考慮：受試者、療效指標(biāo)評(píng)價(jià)：內(nèi)鏡評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，臨床標(biāo)準(zhǔn)、藥理學(xué)研究、臨床試驗(yàn)：探索性臨床試驗(yàn)一般采用隨機(jī)、雙盲、對(duì)照設(shè)計(jì)，探索性臨床試驗(yàn)應(yīng)基于前期 PK/PD 評(píng)估結(jié)果設(shè)置多個(gè)劑量組，充分評(píng)價(jià)藥物的量效關(guān)系，為后續(xù)給藥方案的選擇提供依據(jù)。

　　六、國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《低分子量肝素類仿制藥免疫原性研究指導(dǎo)原則（試行）》的通告

2021-08-06? ??發(fā)布單位：CDE

　　臨床試驗(yàn)：若仿制品的性質(zhì)、所含雜質(zhì)和賦形劑的性質(zhì)與參比制劑相似，并且開展了適當(dāng)?shù)姆桥R床免疫原性探索性研究，也未發(fā)現(xiàn)免疫原性風(fēng)險(xiǎn)，可在人體藥效學(xué)研究中觀察免疫原性相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，如無(wú)進(jìn)一步風(fēng)險(xiǎn)提示，可不再開展單獨(dú)的安全性/免疫原性臨床研究。否則，應(yīng)在上市前提供患者免疫原性比較研究的數(shù)據(jù)。

國(guó)際藥訊

　　七、歐盟發(fā)布藥品研發(fā)中質(zhì)量屬性可比性評(píng)估的統(tǒng)計(jì)方法學(xué)文件

2021-08-03? ? 發(fā)布單位：識(shí)林

　　2021年7月27日，歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布《藥品研發(fā)中關(guān)于質(zhì)量屬性可比性評(píng)估的統(tǒng)計(jì)方法學(xué)的思考性文件》 （以下簡(jiǎn)稱“思考性文件”）。同時(shí)發(fā)布的還有一份對(duì)思考性文件修改意見的采納說明。

　　思考性文件提供了當(dāng)前有關(guān)統(tǒng)計(jì)方面的監(jiān)管考慮，以便在生產(chǎn)前后變更、生物類似藥研發(fā)和仿制藥研發(fā)時(shí)對(duì)質(zhì)量屬性進(jìn)行可比性評(píng)估。它從方法論的角度提出了公開問題，解決了與比較目標(biāo)、抽樣策略、變異來源、可接受范圍和統(tǒng)計(jì)分析方法相關(guān)的問題，從而根據(jù)質(zhì)量屬性數(shù)據(jù)得出兩種藥品的相似性。思考性文件的一個(gè)主要目標(biāo)是建立一個(gè)框架和一種共同語(yǔ)言，以促進(jìn)利益相關(guān)者之間的討論，并就所提出的問題征求意見。

　　思考性文件第一節(jié)強(qiáng)調(diào)藥品研發(fā)中質(zhì)量屬性比較數(shù)據(jù)對(duì)于監(jiān)管決策的重要作用，并舉例在不同研發(fā)階段下可比性評(píng)估的重點(diǎn)。第二節(jié)列舉了與本思考性文件相關(guān)的法律依據(jù)和指南。第三節(jié)對(duì)本思考性文件中的術(shù)語(yǔ)定義和使用的前提假設(shè)進(jìn)行了說明。第四節(jié)詳細(xì)描述如何從推理統(tǒng)計(jì)的角度進(jìn)行質(zhì)量屬性比較，包括如何將生產(chǎn)工藝?yán)斫鉃閿?shù)據(jù)分布，相似條件是什么，使用相似標(biāo)準(zhǔn)來調(diào)查預(yù)先確定的相似條件是否適用于單個(gè)質(zhì)量屬性，以及質(zhì)量水平相似性的總體結(jié)論。第五節(jié)從生物制品和小分子藥兩個(gè)方面，提供了在監(jiān)管決策中對(duì)質(zhì)量水平的可比性評(píng)估高度相關(guān)的許多常見情形的思考。第六節(jié)介紹質(zhì)量屬性數(shù)據(jù)可比性協(xié)議的指導(dǎo)原則。

　　EMA人用藥品委員會(huì)(CHMP) 于2017年3月23日通過了“藥品研發(fā)中關(guān)于質(zhì)量屬性可比性評(píng)估的統(tǒng)計(jì)方法學(xué)的思考性文件”，隨后是為期1年的公眾咨詢階段，該階段于2018年3月31日結(jié)束。2018年5月，利益相關(guān)者參與舉辦了EMA研討會(huì)，以反思和討論思考性文件的內(nèi)容，以及在公眾咨詢期間收到的意見。在研討會(huì)之后，EMA決定對(duì)思考性文件的第一版已發(fā)布草案進(jìn)行修改。雖然公眾咨詢期間收到的一些意見中，建議根據(jù)思考性文件內(nèi)容制定 EMA 指南文件，但EMA決定堅(jiān)持思考性文件的格式，因?yàn)榕c質(zhì)量屬性比較評(píng)估相關(guān)的許多基本方法學(xué)方面，需要繼續(xù)以開放的方式進(jìn)行深入思考。EMA與利益相關(guān)者和監(jiān)管專家組內(nèi)部的進(jìn)一步交流表明，為質(zhì)量屬性比較的不同設(shè)定提供明確的指南還為時(shí)過早。因此，與制定指南相比，EMA更傾向于對(duì)思考性文件進(jìn)行有針對(duì)性的修訂。在修訂的框架內(nèi)，EMA試圖盡可能多地反映公眾咨詢意見。以下內(nèi)容概述了EMA在修訂工作期間是如何考慮這些被認(rèn)為是最有幫助和最相關(guān)的意見的。

　　在公眾咨詢期間，收到了來自15個(gè)團(tuán)體/組織/個(gè)人的意見?；贓MA的模板格式，意見被分為“具體”和“一般”。約有300條一般性意見和1000條具體意見。下面重點(diǎn)討論針對(duì)一般性意見的反饋。

　　收到的最相關(guān)的意見之一是批評(píng)思考性文件草案沒有回答這個(gè)問題：“什么是相似性？”基于這一觀察項(xiàng)，思考性文件起草小組確定需要區(qū)分“相似條件”和“相似標(biāo)準(zhǔn)”。在詳細(xì)解釋了在查看某個(gè)質(zhì)量屬性時(shí)如何將生產(chǎn)工藝?yán)斫鉃閿?shù)據(jù)分布之后，修訂后的思考性文件版本在新的4.2節(jié)引入了“相似條件”的概念。因此，需要指出，當(dāng)要比較的兩個(gè)數(shù)據(jù)分布允許得出“相似性”的結(jié)論時(shí)，首先確實(shí)需要描述它們?cè)谫|(zhì)量屬性測(cè)量尺度上的假定形狀和位置。思考性文件的草案版本對(duì)于盡可能（共同）理解相似條件的重要性不夠明確。在修訂過程中，對(duì)兩步法的描述（相似條件的同意/定義需要在選擇合適的相似標(biāo)準(zhǔn)之前）似乎必不可少，以便在思考性文件的問題描述中實(shí)現(xiàn)更深刻的思考方式。

　　在公眾咨詢期間，許多利益相關(guān)者表示擔(dān)心統(tǒng)計(jì)方法可能最終在未來質(zhì)量屬性數(shù)據(jù)比較中發(fā)揮過于突出的作用，這可能會(huì)弱化或忽略藥品研發(fā)和生產(chǎn)的專業(yè)知識(shí)。這些擔(dān)憂得到了認(rèn)可。除了全面的問題描述，修訂后的思考性文件現(xiàn)在提供了一個(gè)相當(dāng)開放的框架來處理質(zhì)量屬性的可比性評(píng)估任務(wù)。然而，還明確強(qiáng)調(diào)，在監(jiān)管決策的背景下，應(yīng)針對(duì)做出“虛假相似性決定”的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行最佳估計(jì)。建議這種估計(jì)包含對(duì)潛在相似性標(biāo)準(zhǔn)的操作特征探索，這些標(biāo)準(zhǔn)可以基于特定質(zhì)量屬性數(shù)據(jù)比較文本中的樣本數(shù)據(jù)。修訂后的思考性文件仍包含對(duì)常見/常應(yīng)用的相似性標(biāo)準(zhǔn)的概述。然而（現(xiàn)在更清楚地）指出，在某個(gè)比較文本中的充分性（操作特征）將始終取決于潛在的（商定的）相似性條件。從這個(gè)意義上說，思考性文件并沒有明確地提倡或貶低任何特定的標(biāo)準(zhǔn)，它只是提到了在各種情況下的明顯可能性和局限性。

　　關(guān)于思考性文件的范圍，在公眾咨詢期間收到了一組相當(dāng)不同的意見。一些人呼吁采取更有針對(duì)性的方法（例如，專門關(guān)注生物類似藥） , 而另一些人則支持問題描述更一般性的背景。在修訂過程中，EMA再次意識(shí)到思考性文件中討論的主要方法學(xué)問題在所描述的文本之間非常相似：生物制品的比較、小分子的比較和生產(chǎn)前/后的變更，因此決定維持包含所有這些內(nèi)容。但是 , 已嘗試更好地簡(jiǎn)化所提供的信息，同時(shí)也避免了重復(fù)。

　　修訂后的思考性文件現(xiàn)在在第6節(jié)中包含更具體的建議 , 以前瞻性地計(jì)劃任何可能對(duì)監(jiān)管決策產(chǎn)生相關(guān)影響的質(zhì)量屬性數(shù)據(jù)比較。建議準(zhǔn)備一份“質(zhì)量屬性數(shù)據(jù)可比性協(xié)議”。該建議還總結(jié)了提出的主要方法論問題，并取代了思考性文件附錄中以前的“檢查清單”。

　　八、FDA 警告信：從進(jìn)口禁令上的供應(yīng)商處采購(gòu)原料藥

2021-08-05? ??發(fā)布單位：識(shí)林

　　美國(guó) FDA 于 8 月 3 日公布的一封針對(duì) Syntec Pharma 公司的警告信給出了一個(gè)明確信號(hào)，即，企業(yè)有可能因?qū)⑻幱谶M(jìn)口禁令上的工廠所生產(chǎn)的制劑及其原料藥（API）進(jìn)口到美國(guó)而收到警告信。

　　這封警告信于 7 月 6 日發(fā)給位于紐約州的 Syntec Pharma 公司，基于 2020 年 10 月 7 日至 28 日的檢查，檢查中發(fā)現(xiàn)的問題包括交叉污染風(fēng)險(xiǎn)、設(shè)備清潔問題以及缺乏有效的質(zhì)量部門。最重要的一點(diǎn)，警告信反映了對(duì)該公司供應(yīng)商的不同尋常的嚴(yán)厲制裁。

　　Syntec 在其網(wǎng)站上將自己描述為一家總部位于美國(guó)的公司，為位于美洲的多個(gè)制藥公司和客戶采購(gòu)原料藥。網(wǎng)站上還列出了 Syntec 出售給制藥公司、配藥房和外包設(shè)施的 API 種類。Syntec 為供應(yīng)商提供各種注冊(cè)和上市服務(wù)，并在其網(wǎng)站上公布了相應(yīng)服務(wù)的費(fèi)用。

　　針對(duì)這一警告信，Syntec 首席執(zhí)行官 Yongsheng Wilson Jiao 表示，他們聘請(qǐng)了一名顧問進(jìn)行糾正工作，但 Jiao 堅(jiān)持認(rèn)為其公司“基本上是一家進(jìn)口商和貿(mào)易公司。米蘭平臺(tái)為某些產(chǎn)品重新貼標(biāo)簽和重新包裝，但 FDA 將米蘭平臺(tái)視為制造商。因此，主要問題來自對(duì)米蘭平臺(tái)所做的工作的不同理解?！?/span>

　　進(jìn)口禁令上的 API

　　FDA 在審查 Syntec 的 API 供應(yīng)商名單時(shí)發(fā)現(xiàn)，有三家供應(yīng)商仍處在進(jìn)口禁令上。其中兩家 API 供應(yīng)商被列入進(jìn)口禁令 66-40（對(duì)于不符合藥品 GMP 的企業(yè)出口到美國(guó)的藥品，無(wú)需物理檢查即可扣留），一家 API 供應(yīng)商被列入進(jìn)口禁令 99-32（不經(jīng)檢查扣留來自拒絕 FDA 境外設(shè)施檢查的公司產(chǎn)品）。

　　FDA 在給 Syntec 的警告信中還指出，已經(jīng)向其中兩家 API 供應(yīng)商發(fā)出警告信，解釋與 CGMP 合規(guī)相關(guān)的問題所導(dǎo)致的藥物摻雜。因?yàn)?Syntec 從他們那里收到了摻雜的 API，違反了《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》。

　　警告信中列出了具體的處在進(jìn)口禁令下的產(chǎn)品名稱，例如，Syntec 從進(jìn)口禁令供應(yīng)商處獲得呋喃妥因、匹莫苯和雌三醇。有一個(gè)值得思考的問題是，雖然在進(jìn)口禁令的條款中明確指出 FDA "可能會(huì)扣留"這些 API，拒絕入境，但警告信中并未解釋這些上了黑名單的 API 究竟是如何通過美國(guó)邊境被 Syntec 購(gòu)買進(jìn)來的。

　　細(xì)胞毒性、β 內(nèi)酰胺交叉污染風(fēng)險(xiǎn)

　　警告信強(qiáng)調(diào)了 Syntec 工廠的交叉污染風(fēng)險(xiǎn)，包括未經(jīng)確認(rèn)的高活性 API。FDA 認(rèn)為 Syntex 在 12 月 4 日對(duì) FDA 10 月 28 日的 483 檢查報(bào)告的回復(fù)中提出的解決方案是不可接受的。公司建議為細(xì)胞毒性藥物和β 內(nèi)酰胺類藥物建立單獨(dú)的貯存架。但 FDA 明確表示，只會(huì)接受“完全和全面的”有著高活性化合物污染保障的獨(dú)立設(shè)施。

　　FDA 還指出，盡管制藥商根據(jù)其分析報(bào)告單要求冷藏貯存拉莫司汀和人絨毛膜促性腺激素，但 Syntec 仍在室溫下貯存。

　　另外 , Syntec 貯存 API 和化學(xué)品的冰箱中還存放有“個(gè)人食品”。在貯存室中還存放有除草劑、防凍劑和干墻修復(fù)產(chǎn)品。

　　設(shè)備清潔、清潔驗(yàn)證問題

　　檢查人員還發(fā)現(xiàn)設(shè)備清潔程序存在問題。Syntex 未能記錄在 2020 年 4 月重新包裝細(xì)胞毒性洛莫司汀后是否清潔了所使用的設(shè)備。另外 Syntex 使用洗衣粉清潔通風(fēng)櫥、器皿和天平，而不是使用適當(dāng)?shù)那鍧崉?，并且未能進(jìn)行清潔驗(yàn)證研究。

　　FDA 還認(rèn)為 Syntec 對(duì)于所用工具和設(shè)備較小且“使用前目檢”從而得出結(jié)論污染風(fēng)險(xiǎn)“非常小”的回復(fù)并不充分。

　　質(zhì)量部門有效性

　　警告信還指出 , Syntec 沒有有效的質(zhì)量部門，并詳細(xì)舉例說明了一些質(zhì)量失誤。例如 , 在未能確定 API 供應(yīng)商分析的可靠性后，Syntec 放行了超規(guī)格的催產(chǎn)素批次。公司未能確保擁有穩(wěn)定性數(shù)據(jù)來支持其重新包裝 API 的復(fù)測(cè)或過期日期。